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预防宫颈癌不止HPV疫苗一种选择?平衡菌群药物已在多国上市

导读:微生物健康的阴道菌群以乳杆菌为主;在这张覆盖上皮细胞的插图中,转移到许多细菌物种的混合体——包括Gardnerella细菌——会导致细菌性阴道病。图片来源:PNAS《美国科学院院报》(PNAS)近日刊登文章《Microbiome insights open new avenues to treat HPV》称,研究病毒与宫颈微生物之间的关系,或可治疗宫颈癌。据《PNAS》报道,事实证明,某些微生物

微生物

健康的阴道菌群以乳杆菌为主;在这张覆盖上皮细胞的插图中,转移到许多细菌物种的混合体——包括Gardnerella细菌——会导致细菌性阴道病。图片来源:PNAS

《美国科学院院报》(PNAS)近日刊登文章《Microbiome insights open new avenues to treat HPV》称,研究病毒与宫颈微生物之间的关系,或可治疗宫颈癌。

据《PNAS》报道,事实证明,某些微生物菌群特别擅长对抗HPV(人乳头瘤病毒),而其他某些菌群(包括与阴道炎相关联的细菌群落),则会帮助病毒侵入受损的子宫颈上皮细胞。因此,利用发现于子宫颈部的微生物菌群,研究人员正在努力制定针对微生物组的局部治疗方案。比如,通过阴道内给药的方式,防止新的HPV在此处感染滞留,造成持续感染。

宫颈癌是一种常见的女性生殖系统恶性肿瘤,主要发生于宫颈部位,通常是由某些高危型别的HPV病毒引起的。在大多数情况下,这种感染不会引起任何症状,并可能长期存在于人体内。然而,如果持续感染,这些HPV病毒可能导致宫颈细胞异化,进而形成癌前病变和宫颈癌。

目前市面上的HPV疫苗可以预防多种高危型HPV病毒的感染,降低宫颈癌发生风险,但对已感染的患者,则无计可施。

《PNAS》文章称,根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的报告,目前有4200万美国人感染了HPV,预计2023年还会有1300万人被诊断出感染HPV。五分之四的女性都有可能在生命某个时候感染此病毒,虽然90%的感染在2年内会自行消失,但对于剩下10%,医生也无法治愈,而持续感染引起的细胞变化导致了90%以上的宫颈癌,以及头颈部、喉咙等其他身体部位发生癌变。

现在,通过观察病毒和与其相关的微生物菌群之间的关系,人类看到了治疗HPV持续感染的曙光。

寻找合适的菌群

Danielle Sepulveres依然记得她第一次得知自己感染HPV时的恐惧。据《PNAS》文章,当时Sepulveres刚大学毕业,在安静的工作间里,她接到了医生的电话,医生缓慢且平静地告诉她:“你的子宫颈抹片检查出现异常,你可能感染了HPV,在严重情况下会导致宫颈癌。”

几天后,活检证实Sepulveres有侵袭性HPV和宫颈上皮细胞的癌前变化。接下来的两年里,每隔4-6周,她都会去医院复查感染情况,同时冷冻和切除癌前组织。最终,在2006年,她的病毒检测呈阴性。自那以后,她每年都要接受一次随访检查,每次检查都让她感到紧张。

纽约大学格罗斯曼医学院(NYU Grossman School of Medicine)生物学家Mykhaylo Usyk解释说,在放大镜下观察,宫颈看起来像一个遥远的星球。它是圆形光滑的,呈粉红色,在宫颈中心有一个火山口,它是通向子宫的紧密收缩的门。在这个“遥远的星球”上,有一个复杂的细菌生态系统,它包括杆状的乳酸菌属(Lactobacillus)等物种。健康的阴道菌群以乳酸菌属为主;而多种细菌混合可能会导致菌群失衡,临床上称之为“细菌性阴道病”,或BV(bacterial vaginosis,引起阴道细菌性感染的菌群)的不适症状。这种“多微生物状态”也增加了感染某些性传播疾病的风险,比如HPV。

2020年,Usyk与美国纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine)的科学家Robert D. Burk合作,研究阴道-宫颈菌群的变化如何导致持续的HPV感染。他们使用了哥斯达黎加一项大型随机HPV疫苗试验的纵向数据。该试验包括273名未接种疫苗的HPV感染妇女。Usyk和Burk分析了273名女性的细菌群落,发现她们的微生物组分为四种不同类型:两种以乳酸菌属为主,一种以阴道嗜血杆菌(Gardnerella)为主,还有一种特征是多种细菌物种混合。事实证明,具有阴道嗜血杆菌主导的微生物组的女性,比其他组的女性更有可能出现持续性HPV感染,导致癌前病变。根据2020年的研究,某些BV相关细菌也可能加大持续性HPV感染的风险。

预防宫颈癌不止HPV疫苗一种选择?平衡菌群药物已在多国上市

“我们发现,从BV相关的细菌入手,可以看出HPV感染情况。”Usyk说。在后续研究中,Usyk和Burk评估了来自哥斯达黎加试验,和其他机构的数千名女性的多种妇科拭子。他们发现,在BV细菌样本中,一种名为“白细胞介素-1β”的炎症信号分子很明显地升高,且它会召集免疫细胞聚集在感染部位。这表明,BV细菌可能通过引起机体免疫反应,促进HPV感染的持续发展。且癌症通常被认为是一种炎性疾病,最后被证明:那些白细胞介素-1β水平升高的女性,患有持续性HPV感染的风险约为正常人的300倍。“这个结论有助于更深入地理解BV细菌、HPV和癌症之间的关系,并为预防和治疗这些疾病提供了新的思路和方向。”《PNAS》文章写道。

这些研究结果表明,不健康的细菌群落引发的炎症反应,不利于免疫系统抵御HPV感染。性行为引起的擦伤,或BV细菌引起的炎症可能会损伤上皮细胞并让HPV进入。Burk解释说,一旦进入上皮组织,HPV会重新编程细胞,生成传染颗粒,持续的细胞增殖是导致癌前病变和癌症的原因。如果在富含乳酸杆菌的健康环境中,有益细菌(比如L.crispatus)分泌的乳酸可以破坏病原体,“HPV没有缺口可以进入其中”,Usyk说。病毒将无法侵入健康的上皮细胞,最终会在几天或几周内消失。

不幸的是,并非所有的乳酸菌都如此有益。特别是一种名为L.iners的乳酸菌,它会以某种不太有益的乳酸形式,破坏宫颈上皮和黏液层,并让病原体进入细胞内。美国得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)的放射肿瘤学助理教授Lauren E. Colbert说:“总体而言,可能有特定的乳酸菌与HPV相关。”

制定治疗方案

那么,如何将上述理论知识用于实际呢?Colbert说,一种可能的方法是在患有早期HPV感染的女性中,用抗生素消除有害细菌,然后用L.crispatus等阴道益生菌来重新平衡菌群。

目前,相关产品已经在欧洲和全球数十个国家上市,这是一种被叫做“Papilocare”凝胶,由加拿大药企BioVaxys和西班牙药企ProCare Health联合开发,被证明可以治疗HPV和宫颈癌前病变。目前该凝胶正在等待美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,可能于2023年晚些时候在美国上市。

该凝胶会在子宫颈上形成一层防御膜,它可以创造一个微生物菌群环境,同时修复受损的子宫颈上皮屏障。ProCare Health的科学和医学事务总监Carine Emsellem说,这个想法是通过创造一个有利于健康菌株生长的环境,来“重新平衡阴道中的菌群”。

据ProCare Health官网,在2021年进行的随机对照试验评估了Papilocare的疗效。共91名HPV阳性女性患者参与了此次试验。研究发现,经过6个月的凝胶治疗后,59.6%的治疗患者宫颈涂片检查正常;而无治疗对照组中,结果正常患者仅为41.9%。在高危型HPV患者中,改善尤为明显,62.5%的患者在经过6个月的Papilocare治疗后,HPV病毒检测呈阴性,而对照组仅为40%。由于该公司正在等待FDA批准,药企代表们拒绝提供有关研究的进一步细节。

此外,还有很多正在开发的局部疗法,因为疫苗存在着可及性和可用性等问题,全球许多人不愿或无法接种HPV疫苗,而预防HPV是终身要做的事。Colbert指出,在家可自行使用的凝胶可能比药片或注射更容易被接受,而在全球范围内,及早干预治疗可能是停止HPV传播和根除宫颈癌的重要一步。

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